So Ji-sub bắt đầu sự nghiệp là một người mẫu trước khi chuyển sang nghề diễn viên, anh cũng là một vận động viên bơi có hạng và đã từng dành huy chương bơi ở cấp quốc gia. Khi mới khởi nghiệp, So Ji-sub đóng những vai nhỏ như trong bộ phim "người mẫu". Vào năm 2002, vai chính đầu tiên của So Ji Sub là trong bộ phim truyền hình "Giày thủy tinh" của đài SBS, trong đó anh đóng vai một chàng thanh niên du thủ du thực và sau đó đã yêu cô gái nhân vật chính của phim. Năm 2005, anh tham gia bộ phim rất nổi tiếng Xin lỗi, anh yêu em, bộ phim này đã giúp So Ji Sub dành rất nhiều giải thưởng cũng như sự chú ý của khán giả châu Á. Sau đó, sự nghiệp của So Ji Sub bị gián đoạn bởi anh phải thực hiện nghĩa vụ quân sự trong quân đội Hàn Quốc, So Ji Sub chính thức hết hạn nghĩa vụ quân sự và trở lại vào ngày 27 tháng 4 năm 2007. Anh đã từng tham gia bộ phim Mặt trời của chàng Joo.